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原标题:协调神外 | IDH野生型胶母细胞瘤发现超突变新亚型 预后隐微较益 免疫治疗适用潜能高

协调神经肿瘤周刊

第21期

神外前沿-协调神经肿瘤周刊讯,2019年8月,Cancers杂志(IF=6.162)发外了来自意大利维罗纳大学Valeria Barresi教授团队的一篇临床钻研。题为Ultra-Mutationin IDH Wild-Type Glioblastomas of Patients Younger than 55 Years is Associatedwith Defective Mismatch Repair, Microsatellite Instability, and Giant CellEnrichment

这一试验共纳入108名年龄在18-55岁之间的IDH野生型胶质母细胞瘤(GBM)患者,进走基因及结构学检测,从而别离出具有超突变的肿瘤亚型。

该亚型患者的总生存期及预后隐微优于其他IDH野生型的GBM患者,且免疫疗法能够对该超突变亚型的患者产生更有效的作用。

编译者按

2016年世界卫生结构(WHO)分类将GBM细分为异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变体和IDH野生型(IDH-wt)。与IDH突变型的GBM患者相比,IDH野生型GBM患者的总生存率和无挺进生存率(原文:recurrence-freesurvival)隐微较矮。

这两栽类型的GBM具有迥异的年龄分布及发病机制:IDH突变型GBM在年轻患者中更常见(<55岁,中位数:45岁)并且被认为是继发性的,即源自矮级别星形细胞瘤。而IDH野生型GBM则主要见于晚年人(> 55岁,中位数:62岁)并且被认为是原发性的。

原由IDH野生型GBM发病率在18至55岁之间最矮,所以之前大众数钻研都荟萃在儿童或55岁以上的患者中。而其突变谱尚未在18至54岁的成年人中得到过特异性钻研。

本钻研旨在清晰患者年龄在18-54岁、IDH为野生型的GBM肿瘤的突变情况。钻研纳入了16位年龄幼于55岁、患有IDH野生型GBM的患者,经历对其肿瘤进走拷贝数变异、肿瘤突变负荷(TML)、肿瘤突变谱等检测,别离出一个超突变亚组,该亚组具有较益的预后。对其中两个超突变的病例钻研发现,该亚组的特征在于存在起码25%的巨细胞、DNA错配修复编制突变(MMRd)、以及微卫星担心详性(MSI)。原由高肿瘤突变负荷往往与对免疫检查点按捺剂的较益逆答相关,所以超突变IDH野生型GBM亚型的判定能够更有利于免疫疗法的有效实走。

钻研手段及终局:

本钻研纳入了108例在2011年至2018年间意大利Azienda Ospedaliera Universitaria神经外科进走过手术切除、且年龄在18-54岁之间的GBM患者,其中有16例(14.8%)为IDH野生型。对于这16例患者,经历操纵免疫组化检测DNA错配修复蛋白(MMR,共四栽蛋白:MS2,MLH1, MSH2, 恒达注册平台 MSH6),操纵二代测序检测突变负荷(TML,操纵含有409个基因的TML检测模块)、基因及拷贝数变异,荧光众重PCR检测微卫星担心详性(MSI,共5个位点:BAT25, BAT26, NR21, NR22, NR24),并在结构学上不益看测巨细胞的显现情况。

张开全文

在这16名IDH野生型的患者中,有8名检测出超突变(hyper-mutational,社会新闻 TML> 9个突变/ Mb)、2名检测出超高突变(ultra-mutational, TML> 100个突变/ Mb)。其中1名超突变患者具有微卫星担心详性(MSI),体细胞MSH6突变和生殖系POLE突变。另别名超突变患者则具有MSI及2个MSH2突变。这两个超突变肿瘤中均具有起码25%的巨细胞。

图1.16位IDH野生型患者的基因组突变谱。本图表现了二代测序中检测到变异的36个基因座,各图形代外的含义在图例中给出注释。

16位患者的总生存期为3至79个月(中位数:19个月;平均25个月),其中8名TML>9 个突变/Mb的患者的总生存期隐微长于非超突变的GBM患者(p=0.04)。其中TML>200个突变/Mb的 患者具有更益的预后(p=0.036)

在肿瘤相关的单因素生存分析中,本钻研检测了TP53突变、PTEN突变、EGFR扩添、CDKN2A纯相符缺失、MMR基因MSH2和MSH6突变、TML>9个突变/Mb等因素与生存时间的相关性——与患者存活相关的唯一隐微的因素是TML> 9个突变/ Mb。

图2. 肿瘤突变负荷相关生存弯线。总体生存率(OS)表现TML> 9个突变/ Mb的患者生存时间隐微更长

结论:

本钻研对幼于55岁成人GBM的钻研终局可归纳如下:

1.IDH野生型GBM占一切GBM的14.8%(16/108)

2.IDH野生型肿瘤中每MB碱基检测到5.66-219.79个突变(即肿瘤突变负荷TML),其中8例(50%)为超突变(TML> 9个突变 / MB),2例超高突变(TML> 100个突变/ Mb)

3.此2例超高突变GBM具有MMR基因的失活突变、微卫星担心详性、以及巨细胞富集。

4.其中1例超突变患者还具有先前并未描述为致病性的生殖系POLE突变

5.超突变的GBM患者具有更长的预期寿命。

1.IDH野生型GBM占一切GBM的14.8%(16/108)

2.IDH野生型肿瘤中每MB碱基检测到5.66-219.79个突变(即肿瘤突变负荷TML),其中8例(50%)为超突变(TML> 9个突变 / MB),2例超高突变(TML> 100个突变/ Mb)

3.此2例超高突变GBM具有MMR基因的失活突变、微卫星担心详性、以及巨细胞富集。

4.其中1例超突变患者还具有先前并未描述为致病性的生殖系POLE突变

5.超突变的GBM患者具有更长的预期寿命。

商议:

按照Campbell团队2017年在Cell上发外的针对大量肿瘤突变负荷的钻研,本文将TML> 9个突变/ Mb的肿瘤划分为超突变,将TML> 100个突变/ Mb的肿瘤划分为超高突变。与此同时也有钻研者采用TML>20个突变/1.4Mb行为高突变的划分标准(如Tiffany R. Hodges团队),或者按照TML>20个突变/Mb进走划分(如Johnson A团队)。所以在分析钻研终局时答关注到分类标准的相反性。

肿瘤超突变与MMR和/或POLE功能弱点相关。MMR弱点和MSI主要限于TML介于10和100 个突变/ Mb之间的肿瘤,而TML>100个突变/ Mb的超突变肿瘤具有POLE突变但无MSI。这表明基因组超突变并不标志着MMR弱点(如本队列中的6个和TGCA数据库中的8例肿瘤中固然TML属于超突变,但并无MMR弱点)。此外近来的钻研外明,大约25%的GBM(主要是IDH野生型)具有微卫星担心详性(MSI)。

原由病例数目较少,本钻研无法分析超突变(TML> 9个突变/ Mb)和超高突变(TML> 100个突变/ Mb)GBM之间的存活长度是否存在迥异。固然钻研终局原由患者数目较少而无法进走众变量生存分析,但队列中的超突变(包括超高突变)患者比非超突变患者具有清晰更益的预后。所以,尽管IDH野生型 GBM清淡被认为预后不良,但本钻研外明,其中具有超突变的GBM能够代外一个侵占性较矮、预后较益的亚组。

除预后意义外,GBM中的超突变也能够具有治疗意义。实际上,Bouffet, E团队已外明,遗传性MMR弱点的超突变儿童GBM对免疫疗法有着良益的逆答。固然相关GBM免疫治疗湮没临床益处的数占有限,但本钻研所阐明的55岁以下成人IDH野生型GBM中有12.5%(2/16)具有超高突变的结论能够能够为这一年龄段患者的替代治疗策略挑供有效证据。

cancers期刊全文链接:

https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1279/htm

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https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1279/htm

本期作者

北京协调医院神经外科,北京协调医学院临床医学八年制2015级博士生 阳天睿

本期编审

北京协调医院神经外科副主任医生王裕 副教授,医学博士、留美博士后

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北京协调医院神经外科凶性肿瘤行家出诊时间:

马文斌主任医生 周四上午特需门诊。

王裕副主任医生 周四下昼特需门诊。

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(提出想进走治疗方案询问或参添临床试验询问的患者选择上述门诊时间进走面诊。)

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